Не пропусти
Главная » Анализы » Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе — Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления
Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего - ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм - модификацию липопротеинов.

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе — Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе

Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего — ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм — модификацию липопротеинов. Предположение о наличии в крови модифицированных липопротеинов было высказано еще в 1979 г., когда было установлено, что химически модифицированные ЛПНП не распознаются В,Е-рецепторами, активно захватываются мышиными перитонеальными макрофагами и накапливаются в них, тогда как инкубация макрофагов с нативными ЛПНП даже в высокой концентрации не приводит к их неконтролируемому захвату. Эти данные позволили высказать предположение, что нативные ЛПНП не могут быть причиной атеросклероза. В последующих исследованиях установлено, что причиной появления атерогенных свойств у ЛПНП являлась модификация белка апоВ-100 в результате его пероксидации при воздействии активных форм кислорода [83]. Наличие в крови модифицированных ЛПНП характерно и для нормальных условий, и их концентрация, определенная с использованием специфических антител, составляет примерно 0,015 % от общего количества частиц ЛПНП, а содержание модифицированного апоВ достигает 0,13 нг/мкг. У лиц с клиническими проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП в крови увеличено в 10-100 раз и существенно влияет на характер клинического течения. В одном из исследований, проведенном с участием 45 пациентов с ИБС, содержание модифицированного апоВ было увеличено в среднем на 40 % и равнялось 0,18 нг/мкг. В значительной большей степени возрастало содержание окисленных ЛПНП в биоптатах бляшек, где оно в 6 раз превышало их содержание в интиме нормальных артерий и в 50-100 раз — содержание в крови. Содержание апоВ в бляшках достигало 11,9 нг/мкг и значительно преобладало в бляшках, богатых макрофагами (19,6 по сравнению с 5,50 нг/мкг апоВ) [43].

Характерно, что модифицированные ЛПНП обнаруживают в крови у больных с атеросклерозом даже в отсутствие ГХЕ и увеличенного содержания ХС ЛПНП, их количество не коррелирует с уровнем ХС в крови, хотя наличие ГХЕ предрасполагает к его возрастанию.

Содержание модифицированных липопротеинов в крови даже у лиц с выраженными клиническими проявления атеросклероза не превышает 1-5 % их общего количества, несмотря на высокую интенсивность образования. Модифицированные липопротеины обладают выраженным цитотоксическим действием, способностью активировать и повреждать эндотелиоциты, индуцировать воспалительный ответ. Эти последствия предотвращаются наличием специфической системы, обеспечивающей их быстрое связывание и удаление из крови с участием скевенджер-рецепторов. Эти рецепторы экспрессируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы, прежде всего макрофагами, ретикулярными клетками печени и селезенки, эндотелиоцитами и обладают высоким сродством к измененным апобелкам. Благодаря этому модифицированные липопротеины элиминируются из крови в 20 раз быстрее, чем нативные, и экзогенные болюсно введенные ацетилированные ЛПНП полностью удалялись из крови уже в течение 3 мин. Особенностью этого захвата является то, что он не регулируется по принципу отрицательной обратной связи, как захват нативных ЛПНП через В,Е-рецепторы, и содержание эфиров ХС в макрофагах возрастает пропорционально концентрации модифицированных липопротеинов в среде. Однако обратной стороной этой защитной реакции является накопление модифицированных липопротеинов в сосудистой стенке, где они связываются с матриксными белками или локализуются как в резидентных, так и мигрировавших макрофагах, способствуют их превращению в пенистые клетки, активируют локальный воспалительный процесс и приводят к развитию атероматозной бляшки.

В настоящее время описаны макрофагальные скевенджер-рецепторы класса А (SR-AI и SR-AII), класса В (В1 и CD36), класса D (CD68). Скевенджер-рецепторы эндотелиоцитов относятся к классу E (LOX-1) и классу G (CXCL16 — рецепторы, которые связывает фосфатидилсерин). Скевенджер-рецепторы могут экспрессироваться также в тромбоцитах и гладкомышечных клетках. Кроме этого, модифицированные ЛПНП, которые входят в состав иммунных комплексов, связываются и захватываются макрофагами через Fc-g рецепторы.

Процесс образования пенистых клеток имеет обратимый характер, так как система, образованная печеночным рецептором Х (LRX) и АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABCA1 и ABCG1), обеспечивает отток ХС от макрофагов на ЛПВП пропорционально содержанию в них апоА-1 [100]. Поэтому липидные пятна и полоски в стенке магистральных артерий, наблюдаемые даже в детском возрасте, могут исчезать при нормализации обмена липопротеинов и их содержания в крови. Аналогичный эффект возникает также и при наличии атеросклеротической бляшки, сопровождаясь ее частичным регрессом за счет уменьшения размера липидного ядра. Однако при интенсивной модификации липопротеинов крови и истощении системы, обеспечивающей отток ХС, макрофаги переполняются эфирами ХС и подвергаются апоптозу. В результате свободный ХС и его эфиры накапливаются внеклеточно, приводя к резкой активации локального воспаления, быстрому прогрессированию и дестабилизации бляшки.

Наиболее изученной в настоящее время является перекисная модификация липопротеинов, в результате которой они приобретают атерогенные и иммуногенные особенности. Перекисному окислению подвергаются, прежде всего, ЛПНП, что определяется особенностями их липидного состава, наличием большого количества полиненасыщенных жирных кислот и низким содержанием антиоксидантов, прежде всего — a-токоферола. Пероксидации могут подвергаться ЛПОНП и их ремнанты, особенно при их задержанной элиминации из крови в результате усиленного образования или потере лигандных свойств модифицированных апобелков, а также ЛПВП, что сопровождается нарушением их холестеринакцепторной функции.

Механизмы захвата окисленных ЛПНП макрофагами детально пока не определены. Предполагают, что это происходит главным образом через скевенджер-рецепторы класса В: SR-BI и CD36. Оба эти типа рецепторов экспрессируются на мембране макрофагов сочетанно, связывают окисленные ЛПНП с аналогичным сродством. Однако они различаются по способности интернализировать и разрушать окисленные ЛПНП, и показано, что до 60-70 % их захвата и образования пенистых клеток определяются участием CD36 [148].

Помимо этого, окисленные ЛПНП при проникновении в сосудистую стенку взаимодействуют с b2-гликопротеином белкового матрикса и СРП с образованием комплекса СРП/ oxLDL/b2GPI как одного из основных антигенов в аутоиммунном компоненте патогенеза атеросклероза. Этот комплекс обнаруживается в сыворотке пациентов с атеросклерозом на самых ранних этапах его развития. Иммуно-гистохимически показано, что эти комплексы формируются в атеросклеротической бляшке и затем высвобождаются в циркуляцию [149].

На эндотелиоцитах экспрессируются два типа скевенджер-рецепторов окисленных ЛПНП: CD36 и LOX-1. В нормальных условиях эта экспрессия выражена слабо, но значительно возрастает при гиперлипидемии, артериальной гипертензии, действии ангиотензина II. Cвязывание окисленных ЛПНП с этими рецепторами сопровождается активацией NADPH-оксидазы с усилением экспрессии ядерного фактора kB, образованием и секрецией активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии (Р-селектина, МСР-1,VCAM, ICAM-1), развитием воспаления и оксидантного стресса в стенке сосуда. В результате резко нарушается функция эндотелия, его противовоспалительные, антиатерогенные и антиагрегационные свойства. Параллельно активируются матриксные протеиназы, в результате чего нарушается целостность внутренней эластической мембраны и облегчается миграция ГМК в интиму [146]. Показано, что мыши с гиперэкспрессией LOX-1 при содержании на жировой диете характеризовались резко нарушенной функцией эндотелия, снижением активности эндотелиальной синтетазы оксида азота, уменьшением его продукции с ослаблением вазомоторных, антиатерогенных и противовоспалительных свойств эндотелия [44, 54].

Параллельно модифицированные ЛПНП прямо активируют моноциты, а также тромбоциты с образованием тромбоцитарно-моноцитарных комплексов. Это способствует миграции моноцитов в сосудистую стенку с трансформацией их в макрофаги и развитием локального воспалительного ответа. Поэтому применение антител к тромбоцитам резко угнетает адгезию моноцитов к эндотелию и замедляет развитие атеросклероза даже на фоне выраженных нарушений метаболизма липопротеинов [65].

В последнее время показано, что к числу важнейших форм модификации липопротеинов относится также их гликозилирование. Гликозилированные ЛПНП обнаруживаются в повышенной концентрации в крови даже у лиц без СД и с уровнем глюкозы, не превышающим 5,6 ммоль/л. Установлено, что у здоровых лиц концентрация гликозилированного апоВ в среднем равняется 5 мг/дл, что составляет примерно 4 % его общего количества. Гликозилированные липопротеины, включая ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, утрачивают сродство с тканевыми рецепторами и значительно медленнее катаболизируются. Они интенсивно связываются со специфическим скевенджер-рецептором (рецептор AGEs) макрофагов и эндотелиоцитов с образованием пенистых клеток и нарушением функции эндотелия, участвуя в развитии атеросклероза [134, 158]. В одном из исследований, проведенном с участием 44 пациентов с ИБС, сывороточная концентрация гликозилированного апоВ составляла 3,0 мг/дл, и 85 % из них локализовались на ЛПНП. Из этой фракции 68 % гликозилированного апоВ обнаруживались в мелких плотных частицах ЛПНП, которые оказались в большей степени подвержены гликозилированию, чем другие подфракции липопротеинов, и только 32 % — в более флотирующих подфракциях. При этом гликозилированию подверглись только 1,8 % апоВ, находящегося в нативных ЛПНП, и 17,8 % апоВ, входящего в состав мелких плотных частиц. В условиях in vitro при инкубации ЛПНП с глюкозой гликозилирование апоВ в мелкой плотной подфракции ЛПНП также было значительно более выражено, чем в более флотирующих частицах [166].

Атерогенной модификации подвергаются также ЛПОНП и их ремнанты, однако ее механизмы значительно менее изучены. В условиях культуры установлено, что макрофаги интенсивно захватывают ЛПОНП, изолированные от больных с ИБС или кроликов, находящихся на холестериновой диете, но не взаимодействуют с нативными ЛПОНП. Наиболее частой причиной модификации липопротеинов, богатых ТГ, является избыточное содержание липидов в крови и их усиленная доставка к гепатоцитам. Показано, что крупные ЛПОНП1, которые образуются в гепатоцитах в этих условиях, перенасыщаются как апоЕ, обеспечивающим взаимодействие их ремнант с соответствующими рецепторами гепатоцитов (LPR — рецептор, родственный рецептору ЛПНП), так и белком апоС1, который блокирует это взаимодействие. В результате резко замедляется элиминация из крови ЛПОНП и их ремнант, и они захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Помимо этого, крупные частицы ЛПОНП1 являются субстратом для действия печеночной липазы, и из них образуются плотные частицы ЛПНП, подверженные как пероксидации, так и гликозилированию.

Существенную роль в образовании пенистых клеток играет захват макрофагами иммунных комплексов, в состав которых в качестве аутоантигена входят модифицированные липопротеины. Установлено, что при инкубации мышиных перитонеальных макрофагов с иммунными комплексами ЛПНП — IgG или ЛПОНП — IgG внутриклеточное содержание эфиров ХС возрастает более чем в 60 раз. Эти данные позволили трактовать атеросклероз как хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительности замедленного типа, роль антигена при котором выполняют модифицированные липопротеины.

Процесс модификации липопротеинов и образования пенистых клеток представляет собой защитную реакцию, направленную на удаление из крови повреждающих факторов (ЛПС, свободные радикалы кислорода и липидные радикалы, циркулирующие иммунные комплексы, избыток глюкозы и СЖК). Показано, что блокада скевенджер-рецепторов с помощью моноклональных антител, угнетение макрофагального фермента АХАТ, определяющего эстерификацию ХС и внутриклеточное накопление его эфиров, угнетает образование пенистых клеток, но резко активирует атеросклеротический процесс. Патологическое значение модификация липопротеинов приобретает только в условиях ее резкой и длительной активации, когда истощаются возможности системы, обеспечивающей отток ХС от макрофагов к печени с последующей его элиминацией из организма в составе желчных кислот.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что проатерогенным действием обладают не нативные, а только модифицированные липопротеины. В то же время, содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП не является отражением ни интенсивности накопления модифицированных липопротеинов, ни выраженности их повреждающего действия. С другой стороны, содержание в крови ТГ более четко коррелирует с ее атерогенным потенциалом, так как оно является показателем повышенного уровня модифицированных ЛПОНП и их ремнант, наличия в крови мелких плотных частиц ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью, а также косвенным признаком уменьшенного содержания в крови ХС ЛПВП и апоА-1 белка, обладающего противовоспалительным и антиатерогенным действием.

О admin

x

Check Also

Лекция 48 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА — Раздел I 10 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 10

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74). Таблица 74. Классы липопротеинов Подвижность при электрофорезе ^ Нарушения спектра липопротеинов Семейный дефект липопротеидлипазы (фенотип V) Сниженный липолиз ТГ вследствие дефекта липопротеидлипазы Эруптивные ксантомы, панкреатит Семейная гипертриглицеридемия (фенотип IV) Повышенная секреция ЛПОНП, обогащенных ТГ Эруптивные ксантомы, панкреатит, атеросклероз Дефект рецепторов ЛПНП, сниженный клиренс липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП Ксантомы сухожилий, липоидная дуга роговицы, атеросклероз Семейный дефект аполипопротеина В Мутация гена рецепторов апо В/Е, сниженный клиренс липопротеинов промежуточной плотности и ЛПНП Ксантомы сухожилий, атеросклероз Полигенная гиперхолестеринемия (фенотип На) Семейная комбинированная гиперлипидемия (фенотипы IIb и IV) Повышенная секреция ЛПОНП и/или ЛПНП Ксантомы сухожилий, атеросклероз в пожилом возрасте Дисбеталипопротеинемия (фенотип III) ↑ липопротеинов промежуточной плотности, ↑ хиломикронов, Мутация гена апо Е2 с нарушением катаболизма липопротеинов, обогащенных ТГ Эруптивно-туберозные ксантомы, ксантомы кистей, атеросклероз в молодом возрасте Примечание к табл.

Коэффициент атерогенности повышен — что это такое и что означает?

Коэффициент атерогенности повышен — что это такое и что означает? Изучая результаты диагностических исследований, медики настаивают на тщательном обследовании тех пациентов, у которых коэффициент атерогенности повышен.

Что такое атеросклероз, TltCardio

Атеросклероз – этот термин Вы постоянно слышите от врачей, из телевизионной рекламы, от друзей и родственников. Давайте разберемся, что это такое. Атеросклероз — это болезнь кровеносных сосудов.

Реферат: Обмен липопротеинов и атеросклероз

УДК 577. 112. 856: 616. 13−004. 6 ОБМЕН ЛИПОПРОТЕИНОВ И АТЕРОСКЛЕРОЗ ГУ НИИ биохимии СО РАМН, Новосибирск В настоящее время выделяют 4 основных класса липопротеинов (ЛП) крови: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой (ЛПОНП), низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности.

Атерогенность сывороточного липопротеида (а) и его роль как генетического маркера в диагностике ишемической болезни сердца

Атерогенность сывороточного липопротеида (а) и его роль как генетического маркера в диагностике ишемической болезни сердца Тихонов, Александр Виленович Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время Диссертация, - 480 руб.

Холестерин и коэффициент атерогенности в крови, Я здоров!

Коэффициент атерогенности — важнейший показатель для выявления риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Чтобы холестерин перемещался по организму, он нуждается в апопротеринах.

Дислипидемии: клиническое значение

Ключевые слова: дислипидемии, холестерин, атеросклероз, ИБС. М. И. Лутай, д.м.н., профессор, А. Ф. Лысенко, к.м.н. Институт кардиологии имени Н. Д. Стражеско АМН Украины Все эти данные послужили основанием для окончательного решения вопроса о причинной связи между уровнем холестерина в крови и риском развития ИБС, а также для создания практических рекомендаций по профилактике и лечению гиперхолестеринемии.

Способ определения атерогенности крови человека, Банк патентов

Настоящее изобретение относится к клинической биохимии и описывает способ определения модифицированных липопротеинов низкой плотности (мЛПНП) в сыворотке (плазме) крови человека путем обработки буфером, содержащим поливинилпирролидон (ПВП) с последующей турбидиметрической регистрацией смеси, где обработку сыворотки или плазмы крови человека ведут 10% раствором ПВП-35000±5000 в 0,01 М Трис-HCl-буфере, рН 7,4, содержащем 0,15 М NaCl, при объемном соотношении сыворотка(плазма) : ПВП от (1:2) до (1:10), инкубируют 10 мин при комнатной температуре, измеряют светопоглощение в опытной и контрольной пробах, вычисляют разность между ними и при величине разности более 15 Е констатируют повышенный уровень атерогенных мЛПНП в крови и наличие атеросклеротического процесса у обследуемого человека.

Вся правда об атеросклерозе 2, Энциклопедия здоровья

Атеросклероз — эпидемия человечества. Часть 2. Анализы Продолжаю разговор про атеросклероз. В сегодняшнем выпуске поговорим о липоротеиновых комплексах, холестерине и коррекции неблагоприятных с точки зрения атеросклероза состояний.

Литература цветная вклейка — страница 18

Курение. Установлено, что выкуривание 1-2 сигарет после еды сопровождается достаточно выраженным и продолжительным подъемом уровня холестерина и атерогенных липопротеинов в крови.

Липидограмма: что это такое, показания, расшифровка, значение в диагностике

Липидограмма — что это такое: важный этап в диагностике заболеваний сердечно-сосудистой сиcтемы Липидограмма — анализ на липидный спектр крови. Относится к группе биохимических лабораторных исследований.

Коэффициент атерогенности в крови: норма, повышен, понижен

Любой взрослый человек, даже без медицинского образования с довольно скудными теоретическими знаниями в этой области, знает, что высокий холестерин в крови ничего хорошего не сулит.

Холестерин (холестерол), Содержание в продуктах и уровень холестерина в крови

Слово «холестерин» (холестерол) образовано от двух основных слов - греческого «chole» - желчь, и «стер-», означающий принадлежность к стероидным соединениям.

Основы физиологии и биохимии липидного обмена: Липидный обмен включает в себя весь комплекс метаболических

Липидный обмен включает в себя весь комплекс метаболических превращений жиров, как попадающих в организм с пищей (экзогенные липиды), так и синтезированных в самом организме (эндогенные липиды). Экзогенные липиды, попадая в кишечник, подвергаются первоначальному расщеплению под воздействием кишечной липазы.

Наследственные дислипидемии

Краткое руководство по клинической генетике дислипидемии знакомит с патогенезом дислипидемии, диагностикой и современными подходами к их коррекции. Каждый тип нарушения липидного состава крови проиллюстрирован клиническими примерами, что делает представленный материал доступным для всех практикующих врачей.

Атеросклероз в режиме диалога «преподаватель — студент», «консультант-терапевт

Атеросклероз в режиме диалога «преподаватель — студент», «консультант-терапевт — начинающий врач» Авторы: М.А. ТУЧИНСКАЯ, О.И. ШУШЛЯПИН, кафедра госпитальной терапии и клинической иммунологии Харьковского государственного медицинского университета 1. Значение атеросклероза в структуре кардиологической заболеваемости Атеросклероз — хроническое заболевание, поражающее аорту и отходящие от нее ветви — коронарные, церебральные и периферические сосуды, приводящее к развитию ишемической болезни сердца, мозга, нижних конечностей, что служит главной причиной заболеваемости, потери трудоспособности наиболее активной в интеллектуальном плане части населения и смерти больных.

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, Фармакология

В эту группу входят лекарственные средства, понижающие содержание в крови холестерина и липопротеидов, их используют для профилактики и лечения атеросклероза. Атеросклерозом называется заболевание, при котором происходит отложение жироподобных веществ в стенках артерий и разрастание соединительной ткани вокруг пораженных участков.

Фармакотерапевтическое действие противосклеротических средств

Фармакотерапевтическое действие противосклеротических средств ОУ ВПО ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ФАКУЛЬТЕТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Фармакотерапевтическое действие противосклеротических средств 1. Гиполипидемические средства и их фармакотерапевтическое действие 1.1 Липопротеины и их классификация 1.2 Анионообменные смолы 1.3 Фибраты и их действие 1.5 Препараты никотиновой кислоты Патология органов кровообращения и сердечнососудистой системы занимает одно из первых мест в статистике заболеваемости.

Коэффициент атерогенности повышен или понижен — что это означает для сердца — Секреты Здоровья

Коэффициент атерогенности повышен или понижен - что это означает для сердца Атерогенность – понятие отражающее соотношение между плохими и хорошими жирами. Для выявления этого показателя введен специальный коэффициент.

Показатели липидного обмена — BB Medical — Информационный раздел

Нарушение обмена липопротеидов, ( на ряду с нарушением проницаемости артериальной стенки, неблагоприятной наследственностью, наклонностью к гиперкоагуляции крови и угнетением фибринолиза и др) играет ведущую роль в развитии атеросклероза и последующих клинических проявлениях этой патологии.

Лекарство для снижения холестерина без побочных эффектов — Сердце

Лекарство для снижения холестерина без побочных эффектов Высокий уровень холестерина в крови может привести к развитию большого количества заболеваний сердечно-сосудистой системы, например, атеросклерозу и ишемической болезни.

Презентация на тему: ТЕМА ЛЕКЦИИ: АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ (гиполипидемические и эндотелиотропные) СРЕДСТВА Лектор — Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор

ТЕМА ЛЕКЦИИ: АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ (гиполипидемические и эндотелиотропные) СРЕДСТВА Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор. - презентация Презентация была опубликована 5 лет назад пользователемbkr.

Нарушение липидного обмена и атеросклероз: актуальность проблемы и диагностика — Полезная информация — Медцентр ЭФИНС

И. А. Либов, кандидат медицинских наук, Д. А. Иткин, С. В. Черкесова Диагностика, лечение и профилактика атеросклероза остаются важнейшей задачей современной медицины, от решения которой во многом зависит успех борьбы с такими заболеваниями, как инфаркт, инсульт и другие сердечно-сосудистые осложнения.

Что такое коэффициент атерогенности в показаниях холестерина и каким он должен быть

Биохимическое или липопротеиновое исследование крови – это типичная процедура для людей старше двадцатилетнего возраста, назначается сугубо докторами при первичном посещении врача или при подозрении на проблемы с сосудистой системой.

Рейтинг@Mail.ru