Не пропусти
Главная » Анализы » Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе – Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления
Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего - ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм - модификацию липопротеинов.

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе – Холестерин и атеросклероз: традиционные взгляды и современные представления

Модифицированные липопротеины: механизмы образования и роль в атерогенезе

Существенные противоречия в представлениях о роли различных факторов, прежде всего – ГХЕ и воспаления, в патогенезе атеросклероза могут быть в значительной степени нивелированы при учете того, что практически все факторы риска реализуют свое действие через единый общий конечный механизм – модификацию липопротеинов. Предположение о наличии в крови модифицированных липопротеинов было высказано еще в 1979 г., когда было установлено, что химически модифицированные ЛПНП не распознаются В,Е-рецепторами, активно захватываются мышиными перитонеальными макрофагами и накапливаются в них, тогда как инкубация макрофагов с нативными ЛПНП даже в высокой концентрации не приводит к их неконтролируемому захвату. Эти данные позволили высказать предположение, что нативные ЛПНП не могут быть причиной атеросклероза. В последующих исследованиях установлено, что причиной появления атерогенных свойств у ЛПНП являлась модификация белка апоВ-100 в результате его пероксидации при воздействии активных форм кислорода [83]. Наличие в крови модифицированных ЛПНП характерно и для нормальных условий, и их концентрация, определенная с использованием специфических антител, составляет примерно 0,015 % от общего количества частиц ЛПНП, а содержание модифицированного апоВ достигает 0,13 нг/мкг. У лиц с клиническими проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП в крови увеличено в 10-100 раз и существенно влияет на характер клинического течения. В одном из исследований, проведенном с участием 45 пациентов с ИБС, содержание модифицированного апоВ было увеличено в среднем на 40 % и равнялось 0,18 нг/мкг. В значительной большей степени возрастало содержание окисленных ЛПНП в биоптатах бляшек, где оно в 6 раз превышало их содержание в интиме нормальных артерий и в 50-100 раз – содержание в крови. Содержание апоВ в бляшках достигало 11,9 нг/мкг и значительно преобладало в бляшках, богатых макрофагами (19,6 по сравнению с 5,50 нг/мкг апоВ) [43].

Характерно, что модифицированные ЛПНП обнаруживают в крови у больных с атеросклерозом даже в отсутствие ГХЕ и увеличенного содержания ХС ЛПНП, их количество не коррелирует с уровнем ХС в крови, хотя наличие ГХЕ предрасполагает к его возрастанию.

Содержание модифицированных липопротеинов в крови даже у лиц с выраженными клиническими проявления атеросклероза не превышает 1-5 % их общего количества, несмотря на высокую интенсивность образования. Модифицированные липопротеины обладают выраженным цитотоксическим действием, способностью активировать и повреждать эндотелиоциты, индуцировать воспалительный ответ. Эти последствия предотвращаются наличием специфической системы, обеспечивающей их быстрое связывание и удаление из крови с участием скевенджер-рецепторов. Эти рецепторы экспрессируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы, прежде всего макрофагами, ретикулярными клетками печени и селезенки, эндотелиоцитами и обладают высоким сродством к измененным апобелкам. Благодаря этому модифицированные липопротеины элиминируются из крови в 20 раз быстрее, чем нативные, и экзогенные болюсно введенные ацетилированные ЛПНП полностью удалялись из крови уже в течение 3 мин. Особенностью этого захвата является то, что он не регулируется по принципу отрицательной обратной связи, как захват нативных ЛПНП через В,Е-рецепторы, и содержание эфиров ХС в макрофагах возрастает пропорционально концентрации модифицированных липопротеинов в среде. Однако обратной стороной этой защитной реакции является накопление модифицированных липопротеинов в сосудистой стенке, где они связываются с матриксными белками или локализуются как в резидентных, так и мигрировавших макрофагах, способствуют их превращению в пенистые клетки, активируют локальный воспалительный процесс и приводят к развитию атероматозной бляшки.

В настоящее время описаны макрофагальные скевенджер-рецепторы класса А (SR-AI и SR-AII), класса В (В1 и CD36), класса D (CD68). Скевенджер-рецепторы эндотелиоцитов относятся к классу E (LOX-1) и классу G (CXCL16 – рецепторы, которые связывает фосфатидилсерин). Скевенджер-рецепторы могут экспрессироваться также в тромбоцитах и гладкомышечных клетках. Кроме этого, модифицированные ЛПНП, которые входят в состав иммунных комплексов, связываются и захватываются макрофагами через Fc-g рецепторы.

Процесс образования пенистых клеток имеет обратимый характер, так как система, образованная печеночным рецептором Х (LRX) и АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABCA1 и ABCG1), обеспечивает отток ХС от макрофагов на ЛПВП пропорционально содержанию в них апоА-1 [100]. Поэтому липидные пятна и полоски в стенке магистральных артерий, наблюдаемые даже в детском возрасте, могут исчезать при нормализации обмена липопротеинов и их содержания в крови. Аналогичный эффект возникает также и при наличии атеросклеротической бляшки, сопровождаясь ее частичным регрессом за счет уменьшения размера липидного ядра. Однако при интенсивной модификации липопротеинов крови и истощении системы, обеспечивающей отток ХС, макрофаги переполняются эфирами ХС и подвергаются апоптозу. В результате свободный ХС и его эфиры накапливаются внеклеточно, приводя к резкой активации локального воспаления, быстрому прогрессированию и дестабилизации бляшки.

Наиболее изученной в настоящее время является перекисная модификация липопротеинов, в результате которой они приобретают атерогенные и иммуногенные особенности. Перекисному окислению подвергаются, прежде всего, ЛПНП, что определяется особенностями их липидного состава, наличием большого количества полиненасыщенных жирных кислот и низким содержанием антиоксидантов, прежде всего – a-токоферола. Пероксидации могут подвергаться ЛПОНП и их ремнанты, особенно при их задержанной элиминации из крови в результате усиленного образования или потере лигандных свойств модифицированных апобелков, а также ЛПВП, что сопровождается нарушением их холестеринакцепторной функции.

Механизмы захвата окисленных ЛПНП макрофагами детально пока не определены. Предполагают, что это происходит главным образом через скевенджер-рецепторы класса В: SR-BI и CD36. Оба эти типа рецепторов экспрессируются на мембране макрофагов сочетанно, связывают окисленные ЛПНП с аналогичным сродством. Однако они различаются по способности интернализировать и разрушать окисленные ЛПНП, и показано, что до 60-70 % их захвата и образования пенистых клеток определяются участием CD36 [148].

Помимо этого, окисленные ЛПНП при проникновении в сосудистую стенку взаимодействуют с b2-гликопротеином белкового матрикса и СРП с образованием комплекса СРП/ oxLDL/b2GPI как одного из основных антигенов в аутоиммунном компоненте патогенеза атеросклероза. Этот комплекс обнаруживается в сыворотке пациентов с атеросклерозом на самых ранних этапах его развития. Иммуно-гистохимически показано, что эти комплексы формируются в атеросклеротической бляшке и затем высвобождаются в циркуляцию [149].

На эндотелиоцитах экспрессируются два типа скевенджер-рецепторов окисленных ЛПНП: CD36 и LOX-1. В нормальных условиях эта экспрессия выражена слабо, но значительно возрастает при гиперлипидемии, артериальной гипертензии, действии ангиотензина II. Cвязывание окисленных ЛПНП с этими рецепторами сопровождается активацией NADPH-оксидазы с усилением экспрессии ядерного фактора kB, образованием и секрецией активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов, хемокинов, молекул адгезии (Р-селектина, МСР-1,VCAM, ICAM-1), развитием воспаления и оксидантного стресса в стенке сосуда. В результате резко нарушается функция эндотелия, его противовоспалительные, антиатерогенные и антиагрегационные свойства. Параллельно активируются матриксные протеиназы, в результате чего нарушается целостность внутренней эластической мембраны и облегчается миграция ГМК в интиму [146]. Показано, что мыши с гиперэкспрессией LOX-1 при содержании на жировой диете характеризовались резко нарушенной функцией эндотелия, снижением активности эндотелиальной синтетазы оксида азота, уменьшением его продукции с ослаблением вазомоторных, антиатерогенных и противовоспалительных свойств эндотелия [44, 54].

Параллельно модифицированные ЛПНП прямо активируют моноциты, а также тромбоциты с образованием тромбоцитарно-моноцитарных комплексов. Это способствует миграции моноцитов в сосудистую стенку с трансформацией их в макрофаги и развитием локального воспалительного ответа. Поэтому применение антител к тромбоцитам резко угнетает адгезию моноцитов к эндотелию и замедляет развитие атеросклероза даже на фоне выраженных нарушений метаболизма липопротеинов [65].

В последнее время показано, что к числу важнейших форм модификации липопротеинов относится также их гликозилирование. Гликозилированные ЛПНП обнаруживаются в повышенной концентрации в крови даже у лиц без СД и с уровнем глюкозы, не превышающим 5,6 ммоль/л. Установлено, что у здоровых лиц концентрация гликозилированного апоВ в среднем равняется 5 мг/дл, что составляет примерно 4 % его общего количества. Гликозилированные липопротеины, включая ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП, утрачивают сродство с тканевыми рецепторами и значительно медленнее катаболизируются. Они интенсивно связываются со специфическим скевенджер-рецептором (рецептор AGEs) макрофагов и эндотелиоцитов с образованием пенистых клеток и нарушением функции эндотелия, участвуя в развитии атеросклероза [134, 158]. В одном из исследований, проведенном с участием 44 пациентов с ИБС, сывороточная концентрация гликозилированного апоВ составляла 3,0 мг/дл, и 85 % из них локализовались на ЛПНП. Из этой фракции 68 % гликозилированного апоВ обнаруживались в мелких плотных частицах ЛПНП, которые оказались в большей степени подвержены гликозилированию, чем другие подфракции липопротеинов, и только 32 % – в более флотирующих подфракциях. При этом гликозилированию подверглись только 1,8 % апоВ, находящегося в нативных ЛПНП, и 17,8 % апоВ, входящего в состав мелких плотных частиц. В условиях in vitro при инкубации ЛПНП с глюкозой гликозилирование апоВ в мелкой плотной подфракции ЛПНП также было значительно более выражено, чем в более флотирующих частицах [166].

Атерогенной модификации подвергаются также ЛПОНП и их ремнанты, однако ее механизмы значительно менее изучены. В условиях культуры установлено, что макрофаги интенсивно захватывают ЛПОНП, изолированные от больных с ИБС или кроликов, находящихся на холестериновой диете, но не взаимодействуют с нативными ЛПОНП. Наиболее частой причиной модификации липопротеинов, богатых ТГ, является избыточное содержание липидов в крови и их усиленная доставка к гепатоцитам. Показано, что крупные ЛПОНП1, которые образуются в гепатоцитах в этих условиях, перенасыщаются как апоЕ, обеспечивающим взаимодействие их ремнант с соответствующими рецепторами гепатоцитов (LPR – рецептор, родственный рецептору ЛПНП), так и белком апоС1, который блокирует это взаимодействие. В результате резко замедляется элиминация из крови ЛПОНП и их ремнант, и они захватываются макрофагами с образованием пенистых клеток. Помимо этого, крупные частицы ЛПОНП1 являются субстратом для действия печеночной липазы, и из них образуются плотные частицы ЛПНП, подверженные как пероксидации, так и гликозилированию.

Существенную роль в образовании пенистых клеток играет захват макрофагами иммунных комплексов, в состав которых в качестве аутоантигена входят модифицированные липопротеины. Установлено, что при инкубации мышиных перитонеальных макрофагов с иммунными комплексами ЛПНП – IgG или ЛПОНП – IgG внутриклеточное содержание эфиров ХС возрастает более чем в 60 раз. Эти данные позволили трактовать атеросклероз как хронический иммуновоспалительный процесс, протекающий по типу гиперчувствительности замедленного типа, роль антигена при котором выполняют модифицированные липопротеины.

Процесс модификации липопротеинов и образования пенистых клеток представляет собой защитную реакцию, направленную на удаление из крови повреждающих факторов (ЛПС, свободные радикалы кислорода и липидные радикалы, циркулирующие иммунные комплексы, избыток глюкозы и СЖК). Показано, что блокада скевенджер-рецепторов с помощью моноклональных антител, угнетение макрофагального фермента АХАТ, определяющего эстерификацию ХС и внутриклеточное накопление его эфиров, угнетает образование пенистых клеток, но резко активирует атеросклеротический процесс. Патологическое значение модификация липопротеинов приобретает только в условиях ее резкой и длительной активации, когда истощаются возможности системы, обеспечивающей отток ХС от макрофагов к печени с последующей его элиминацией из организма в составе желчных кислот.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что проатерогенным действием обладают не нативные, а только модифицированные липопротеины. В то же время, содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП не является отражением ни интенсивности накопления модифицированных липопротеинов, ни выраженности их повреждающего действия. С другой стороны, содержание в крови ТГ более четко коррелирует с ее атерогенным потенциалом, так как оно является показателем повышенного уровня модифицированных ЛПОНП и их ремнант, наличия в крови мелких плотных частиц ЛПНП, обладающих высокой атерогенностью, а также косвенным признаком уменьшенного содержания в крови ХС ЛПВП и апоА-1 белка, обладающего противовоспалительным и антиатерогенным действием.

О admin

x

Check Also

Диета при гипотиреозе: от чего стоит отказаться

Во время многих болезней, да и для профилактики, врачи часто рекомендуют применение различных диет. Такой недуг, как гипотиреоз или, говоря простым языком, слабая активность щитовидной железы, способна очень долгое время не проявлять себя.

Как снизить уровень холестерина – питание для снижения холестерина

Неправильное питание, избыток веса и вредные привычки накладывают негативный отпечаток на здоровье человека. А с годами такой образ жизни может привести к повышению холестерина в крови.

Симптомы и правильное питание при гипотиреозе

Гипотиреоз – это серьезное заболевание щитовидной железы. Оно протекает практически незаметно и проявляется только после определенных осложнений, вызванных этим заболеванием.

Как снижать холестерин диета

Описание лекарственный свойств растений, деревьев и плодав Диетой - меньше животных жиров хорошо корицу включать в рацион Диета для снижения холестерина достаточно сложно переносится теми, кто относится к мясоедам.

Гипотиреоз щитовидной железы

Гипофункция щитовидной железы является достаточно распространенной патологией эндокринной системы. Согласно статистическим данным подобное состояние встречается у каждых 19 человек из тысячи мужчин и женщин.

Диета при гипотиреозе: питание при заболеваниии у женщин и меню для похудения

Правила питания при гипотиреозе – сбросить вес можно с пользой для щитовидки! Диета при гипотиреозе щитовидной железы подразумевает организацию верного подхода к потреблению пищи.

Питание при гипотиреозе щитовидной железы: диета

Гипотиреоз относится к группе распространенных заболеваний. При данном состоянии снижается выработка тиреотропных гормонов, что приводит к замедлению обменных процессов во всем организме.

Народная медицина – повышенный холестерин, как снизить

Если у вас повышен холестерин или есть предрасположенность к этому, ешьте побольше овощей и фруктов. Они содержат пищевые волокна: клетчатку и пектин. Последние обладают уникальной способностью выводить из организма холестерин, а также соли тяжелых металлов, радионуклиды, токсины и другие вредные вещества.

Повышение уровня холестерина при гипотиреозе на

Высокий уровень холестерина при гипотиреозе: как снизить? Диета В человека, как и в уровень поввышение вообще, не существует в которой они подвергаются дезами-нированию.

Диета при гипотиреозе щитовидной железы: принципы правильного питания, полезные и запрещённые продукты, примерное меню, возможности похудения

Диета — это не только метод похудения, но и составляющая комплексного лечения многих заболеваний. Так, она крайне необходима при гипотиреозе щитовидной железы, ведь патология приводит к нарушению выработки гормонов, поэтому без правильной подпитки ухудшается самочувствие больного.

Как снизить холестерин без лекарств: продукты снижающие холестерин в крови, Азбука здоровья

Всем известно, что холестерин способствует формированию в стенках сосудов холестериновых бляшек, которые опасны тем, что в результате их растрескивания создаются благоприятные условия для тромбообразования.

Повышенный холестерин в крови: причины, как лечить, питание

Повышенный холестерин в крови: причины, как лечить и питаться Холестерин – это особый жир в организме (липид), который по большей части появляется в печени и является очень важным компонентом для нормальной работы всего организма.

Как снизить холестерин в крови? Диета при повышенном холестерине, Сам себе Гиппократ

Как снизить холестерин в крови? Диета при повышенном холестерине. В учебнике биологии холестерин характеризуется как незаменимый строительный материал для клеточной оболочки, а в медицине его избыток считают главной причиной сердечных заболеваний (хотя это вопрос спорный). Понизить уровень холестерина в крови можно с помощью лекарств, но их применение не всегда обязательно.

Дополнительные исследования крови при определении уровня холестерина

Дополнительные исследования крови при определении уровня холестерина На содержание холестерина в организме человека оказывают влияние некоторые вещества, которые тоже можно определить с помощью анализа крови.

Диета при повышенном холестерине у женщин: для снижения в крови

Диета при повышенном холестерине у женщин назначается при болезнях сердечно-сосудистой системы. Врачи утверждают, что холестерин для организма человека представляет большую угрозу.

Диета при повышенном холестерине

В медицине холестерин делят на «хороший» и «плохой». Особенность этого вещества такова, что оно не растворяется в жидкости, а для продвижения по организму прикрепляется к белкам.

Меню диеты при гипотиреозе для похудения

Гипотиреоз – это довольно распространенная болезнь, при которой щитовидная железа начинает неправильно вырабатывать тиреоидные гормоны. Симптомами неправильной работы могут быть усталость, слабость, апатия, сонливость, зябкость, запоры и повышение веса даже при недостаточном питании.

Диета при гипотиреозе для похудения меню

Для начала определимся с терминологией. Гипотиреоз – это заболевание щитовидной железы человека, при котором снижен уровень её гормонов. Если у человека диагностируют эту проблему, то врач-эндокринолог обязательно назначает препарат для ежедневного приёма, содержащий гормоны щитовидной железы.

Повышенный холестерин в крови: причины, симптомы и лечение диета

Почему повышается холестерин в крови и как с этим бороться? В наше время, к сожалению, смертность от заболеваний сердца и сосудов очень высока. В большинстве своем во всех случаях причины этого, тромбоз и тромбоэмболия, – опасные спутники атеросклероза сосудов.

Когда диеты не помогут

Высокий уровень холестерина при гипотиреозе: как снизить? Диета Существуют случаи, когда борьба с лишним весом посредством одних лишь диет и спортивных нагрузок заходит в тупик.

Диета при повышенном холестерине у женщин: меню на неделю

Роль холестерина в организме высока. Он способствует выработке женских половых гормонов, витамина Д, а также нормальной работе иммунитета. Но если холестерин повысится, то ухудшается самочувствие, возрастает риск образования бляшек в сосудах.

Какие продукты понижают холестерин?

В сыре тофу, соевом молоке и йогуртах на основе сои содержится множество изофлавонов, которые значительно снижают уровень холестерина в крови. Почаще включайте в свое меню сою и все перечисленные продукты-убийцы холестерина и у вас никогда не будет проблем.

Диета понижающая уровень холестерина в крови

Многие из нас слышали о том, что холестерол вреден для здоровья. Долгое время врачи, диетологи, а еще и фармацевтические гиганты убеждали людей во всем мире в том, что уровень холестерина — это важнейший показатель состояния их здоровья.

Как понизить холестерин в крови в домашних условиях?

что открываете эту красоту. Спасибо за вдохновение и мурашки. Присоединяйтесь к нам в Facebook и ВКонтакте Совсем недавно отовсюду можно было услышать о вреде холестерина и прогрессивных медикаментозных методиках борьбы с ним.

Рейтинг@Mail.ru